人保养老险获批 雄安首家法人保险公司诞生

为鼓励真正的研发创新，药品注册分类改革成为此次药审改革中的重要一环，将药品分为新药和仿制药，新药又分为创新药和改良性新药，新药由现行的未曾在中国境内上市销售的药品调整为未在中国境内外上市销售的药品。

生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。对临床试验机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准。

对不符合规定的，及时作出不予批准的决定。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。凡有证据证明该药品疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，立即撤销药品批准文号。符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。《公告》要求，加快临床急需等药品的审批。

对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。（七）申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请。之后，面对绿叶制药及时提交的补充实验数据，FDA当场改变了态度：May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取决于生物等效性试验）。

看到信上赫然写明的The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials，身为绿叶制药集团副总裁的李又欣既激动又平静。他们深谙，要想成功，一切都必须高标准，严要求：在研发立项阶段，绿叶制药聘请国际权威咨询机构，对项目的前景和可行性进行预测。作为绿叶制药的研发总负责人，李又欣认为，制约我国创新制剂发展的瓶颈之一，就在于缺乏高水准的技术平台，为此绿叶制药一直致力于打造长效缓释微球制剂技术平台。李又欣补充说，如果做三期临床，还要多花3年时间，多投入几千万元。

由于存在较高的技术壁垒，微球的关键技术仍掌握在欧美和日本等发达国家之手。绿叶制药的FDA申报之路：三大经验练就这般中国功夫 2015-11-19 06:00 · angus 据悉，这是FDA首次向我国药企敞开获准提交NDA的大门，LY03004成为目前我国创新药在FDA申报之路上走得最远的一个。

好马还要配好鞍，高技术平台如何与产品对接？绿叶制药发现，微球制剂技术在慢性疾病如糖尿病，以及中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症等需要长期给药的疾病领域应用看好，能够一箭双雕——解决用药依从性并提高疗效。据悉，这是FDA首次向我国药企敞开获准提交NDA的大门，LY03004成为目前我国创新药在FDA申报之路上走得最远的一个。针对国内药物开发后期人才欠缺的现状，从海外网罗具有工业界背景的优秀人才。创新制剂具有技术难度大、临床风险低、临床价值高等特点，绿叶制药根据自己的特点和发展战略，将创新制剂中的微球制剂作为10余年来主攻目标之一。

一般来说，在美国进行的临床研究包括一期探索性研究和三期验证性研究。在这一愿景下，放眼全球，进军国际市场成为必然的选择。李又欣表示：绿叶制药目前离世界百强仍有差距，但实现这一目标不仅仅体现在销售额上，更重要的是看有没有创新药物在国际主流市场注册和销售，如美国、欧盟和日本市场代表着制药行业技术和质量的最高水平，如果我们能啃下这3块硬骨头，成功注册，其他的市场将都不成问题。目前，绿叶制药正在积极准备利培酮微球的NDA材料。

结果显示，LY 03004在注射后第1日即开始释放药物，约在第14天便可达到血药峰浓度水平。而对照药品在单次注射之后仅释放少量药物，此后21天内药物释放亦非常有限，约在第32天才能达到血药峰浓度水平。

这一创新型企业的美好愿景是：以创新和国际化为方向，力争2020年成为世界100强的国际性专业制药企业。2014年，依托于绿叶制药建立的国内首个长效和靶向制剂国家重点实验室通过科技部的验收，这也足以证明绿叶制药在长效缓控释制剂研发领域的不俗实力。

其三，505(b)(2)申报拥有自主知识产权，技术壁垒高，可以作为仿制药厂家抢占市场的手段之一。该产品的优势是能很好地控制症状，具有良好的耐受性。基于这几项关键性的一期临床研究结果，9月10日，绿叶制药前往美国，与FDA再次充分讨论了试验结果以及后续工作，并达成一致。激动的是研发工作又传捷报，FDA正式确认绿叶制药的利培酮微球注射剂（LY03004）不需再进行任何临床试验，可在美提交新药申请（NDA）。因此，只要你提出的方案科学、合理、可行，有足够的证据证明不会增加产品的安全风险，在提高疗效的同时能降低毒副作用，FDA虽然严格，却并不会刻板地画出条条框框，一切都基于科学性。2013年初，利培酮微球注射剂（LY03004）正式在美国开展一期临床研究，到今年5月完成的试验结果也向FDA交出了一份满意的答卷：在一项单剂量多次试验中，108名精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者连续5次（每两周1次）接受25.0毫克LY 03004或已上市微球药品（对照药品）的注射。

经验一：在高平台上造药绿叶制药从2000年开始介入创新制剂领域，是国内最早进入该领域的企业之一。针对这一缺陷，绿叶制药在微球技术平台上，研发了无药物迟释期、起效迅速、疗效更稳定的利培酮微球注射剂（LY03004），两周给药1次，之后可迅速达到稳态血药浓度，毋须再服用口服制剂，优化了临床治疗方案，有效提高了患者的依从性。

根据世界卫生组织(WHO)统计，全球有超过2100万人受到精神分裂症的困扰。特别值得一提的是，为了打破高端辅料依赖国外进口的局面，绿叶制药突破了注射级微球辅料的精制技术，完成4类合成磷脂的中试试验。

虽然绿叶制药早有旗下的血脂康先行探路，但传统药和化药的不同路数，使得利培酮微球的挺进又缺乏可以完全复制的模板。李又欣介绍，目前，绿叶制药在研的6个微球制剂中有3个为国际首创，其他项目也均为对国际重大产品的改进，不少项目被列入重大新药创制国家科技重大专项。

基于前期的动物实验数据，我们认为，后续的临床试验只要做一期就够了，没有必要做三期。这一技术平台包括了从微球制剂的基础研究到中试等各个环节。李又欣在谈及经验时强调，由于利培酮微球制剂创新具有一定的难度，也缺乏仿制产品，LY 03004填补了这个空白，同时解决了临床产品的缺陷，FDA也希望有更多的抗精神疾病新药上市。他们希望，通过全力攻关所研发出的利培酮微球，能够抢占20%~40%的市场份额。

经验二：在严法规下寻路绿叶制药在微球技术平台上的耕耘，目的并不仅仅满足于驰骋国内市场。2003年，强生研发上市了两周给药一次的利培酮微球制剂，即使在抗精神病药物市场份额缩减的形势下，其2014年的全球销售额仍高达11.9亿美元。

同时自主研发了微球生产的关键设备，建成了微球中试车间，其产量接近大生产，一举克服了中试和辅料这两大制约我国长效缓控释制剂成果转化的瓶颈。另外，依照美国FDA验证生物等效的标准方法，这项关键性研究证实了在第5次用药后，LY 03004的药代动力学主要指标与对照药品相比在稳态时达到生物等效。

而对照药品则在第一次用药后4周才能达到。结果显示，有别于对照药品，患者在首次注射LY 03004后3周毋须再服用口服制剂。

会后，很快收到了文中开头提及的邮件，这封邮件即是对9月10日绿叶制药与FDA会议达成一致的正式确认文字。走505(b)(2)的申报途径，在李又欣看来，具有许多优势，能够成为利培酮微球进军FDA的可选择之路：其一，一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准的药物或者已发表的文献，由此可省去或减少与参比药物对比的临床试验，明显减少研发成本和缩短研发时间。在一项多剂量单次注射试验中，32名美国精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球药品（对照药品）的注射。一般情况下，新化学分子实体（NCE）的申报通过505(b)(1)途径，而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，包括新适应证、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等。

成立了专门的注册团队，包括很多熟识FDA政策、具有国际注册一线经验的人士。在抗精神分裂症药物中，利培酮属多巴胺D2拮抗剂，最初由美国强生公司旗下的杨森开发，专利到期之后有多个仿制药上市

李又欣在谈及经验时强调，由于利培酮微球制剂创新具有一定的难度，也缺乏仿制产品，LY 03004填补了这个空白，同时解决了临床产品的缺陷，FDA也希望有更多的抗精神疾病新药上市。自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以来，美国的新药申报可以选择3种途径：一是505(b)(1)途径，要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据。

一般情况下，新化学分子实体（NCE）的申报通过505(b)(1)途径，而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，包括新适应证、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等。因此，只要你提出的方案科学、合理、可行，有足够的证据证明不会增加产品的安全风险，在提高疗效的同时能降低毒副作用，FDA虽然严格，却并不会刻板地画出条条框框，一切都基于科学性。